Genotyp promotora 5-lipooksygenazy arachidonianu, dietetycznego kwasu arachidonowego i miażdżycy tętnic ad 7

Stopień miażdżycy w łuku aorty był znacznie zmniejszony u myszy podatnych z jednym allelem zerowym 5-lipooksygenazy, w porównaniu z zakresem wśród nosicieli dwóch funkcjonalnych alleli9, co sugeruje, że ten szlak zapalny jest ważny w miażdżycy tętnic. W drugim badaniu powstawanie komórek piankowatych zostało zredukowane u trzech szczepów myszy podatnych na miażdżycę leczonych antagonistą receptora leukotrienowego-B4.10 Po trzecie, w niedawnym badaniu histologicznym na ludziach wykryto obfitość 5-lipoksygenazy (ale nie 15-letniej). lipooksygenaza) w makrofagach i komórkach piankowatych, komórkach dendrytycznych i komórkach ściany tętnic ze zmian miażdżycowych.11 Łącząc te odkrycia z wynikami najnowszych badań dotyczących receptorów leukotrienowych wyrażanych przez komórki śródbłonka i makrofagi, grupa 25,36 Habenichta zaproponowała model zapalenia naczyń z udziałem leukotrienów w miażdżycy.11,25 W tym modelu leukotrieny wytwarzane przez makrofagi i komórki dendrytyczne w ścianie tętnicy mają działanie autokrynne i działanie parakrynne na komórki śródbłonka, limfocyty, komórki mięśni gładkich i inne makrofagi lub komórki dendrytyczne. Regulacja w górę tego obwodu zapalnego przez czynniki środowiskowe lub genetyczne sprzyjałaby miażdżycy tętnic, zwiększając znane działanie leukotrienów na rekrutację leukocytów, dysfunkcję komórek śródbłonka, obrzęk błony wewnętrznej, proliferację komórek mięśni gładkich i reaktywność immunologiczną. 11 Model ten sugeruje mechanizm, w którym zwiększona ekspresja genu 5-lipoksygenazy lub aktywność enzymu w nosicielach wariantowych genotypów prowadzi do zwiększonej grubości błony środkowej tętnicy szyjnej wewnętrznej.
Chociaż wcześniej opisane interakcje lek-gen sugerowały, że genotypy wariantu 5-lipoksygenazy mają silny wpływ na funkcjonowanie, 6 i interakcje gen-dieta stwierdzone w naszym badaniu są zgodne z hipotezą zwiększonego wytwarzania leukotrienów wśród wariantów promotora, wyniki in vitro badania ekspresji genów nie dostarczają poparcia dla takiej hipotezy. 35. Eksperymenty z komórkami Drosophila SL2 (Schneider) wykazały zwiększoną aktywność konstruktu reporterowego dla allelu addycyjnego (w porównaniu z powszechnym allelem), ale aktywność została zmniejszona dzięki transfekcji delecji allele.37 Konstrukty reporterów w komórkach HeLa wykazały inny wzór: ekspresja genów została zredukowana zarówno dla alleli addycyjnych, jak i delecyjnych.5 Jednakże, te konstrukty konstruktów promotor-reporter w komórkach innych niż ludzkie (Schneider) i w komórkach nowotworowych, które nie wyrażają 5-lipoksygenazy (HeLa) może nie odzwierciedlać procesu in vivo zapalenia naczyń. Tylko niektóre typy komórek wyrażają gen 5-lipoksygenazy, najwyraźniej w wyniku różnych wzorców metylacji38, a ekspresja genu jest regulowana przez czynniki aktywujące. Co więcej, Serio i współpracownicy stwierdzili, że ekspresja genu syntazy leukotrienowej C4 (genu szlaku leukotrienowego) w komórkach HeLa nie była regulowana w taki sam sposób jak obserwowany w linii komórkowej podobnej do monocytów.39 Kolejne badanie wpływu ten polimorfizm produkcji leukotrienów przez ludzkie granulocyty eozynochłonne wykazał, że wariantowe genotypy promotora wykazywały jedynie zwiększone wytwarzanie leukotrienów, gdy komórki były stymulowane przez jonofor wapnia i szlaki cyklooksygenazy były zahamowane.40 Te odkrycia sugerują, że wpływ zmiany w sekwencji promotora 5-lipooksygena tandemu Motywy Sp1 dotyczące wytwarzania leukotrienów w ścianie tętnicy mogą być wykrywalne tylko w ludzkich makrofagach i komórkach dendrytycznych w warunkach, które naśladują mikrośrodowisko w jamie ustnej.
Jeśli szlak 5-lipoksygenazy w komórkach zaangażowanych w miażdżycę ulega zmniejszeniu u nosicieli dwóch wariantów alleli, co sugeruje zmniejszenie aktywności konstruktu reportera w komórkach HeLa, wówczas obserwacja zwiększonej miażdżycy tętnic wśród takich podmiotów wydaje się paradoksalna.
[więcej w: suprasorb, wdrożenia magento, dekstrometorfan ]
[hasła pokrewne: talasemie, hbsag badanie, twardzina układowa leczenie ]