Genotyp promotora 5-lipooksygenazy arachidonianu, dietetycznego kwasu arachidonowego i miażdżycy tętnic

Leukotrieny to mediatory zapalne wytwarzane z kwasu arachidonowego (wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-6) przez enzym 5-lipoksygenazę. Ponieważ miażdżyca wiąże się z zapaleniem tętnic, postawiliśmy hipotezę, że polimorfizm w promotorze genu 5-lipoksygenazy może odnosić się do miażdżycy u ludzi i że ten efekt może wchodzić w interakcje z dietetycznym przyjmowaniem konkurujących substratów 5-lipooksygenazy. Metody
Określiliśmy genotypy 5-lipoksygenazy, grubość intima-media tętnic szyjnych i markery stanu zapalnego w kohorcie losowo wybranych 470 zdrowych, kobiet w średnim wieku i mężczyzn z badania miażdżycowego w Los Angeles. Dietetyczny kwas arachidonowy i morskie kwasy tłuszczowe n-3 (w tym konkurujący substrat 5-lipooksygenazy, który zmniejsza produkcję zapalnych leukotrienów) mierzono za pomocą sześciu 24-godzinnych wycofań z przyjmowania pokarmu.
Wyniki
Warianty wariantu 5-lipoksygenazy (bez powszechnego allelu) stwierdzono w 6,0 procentach kohorty. Continue reading „Genotyp promotora 5-lipooksygenazy arachidonianu, dietetycznego kwasu arachidonowego i miażdżycy tętnic”

Genotyp promotora 5-lipooksygenazy arachidonianu, dietetycznego kwasu arachidonowego i miażdżycy tętnic ad 8

Jednak szlaki zapalne są nadmiarowe i oddziałują, 41 i regulacja w dół szlaku 5-lipoksygenazy może powodować regulację w górę innych szlaków eikozanoidów42. Inne potencjalne szlaki eikozanoidów do promowania miażdżycy obejmują szlaki 15-lipoksygenazy i cyklooksygenazy 2 43.44, które są również zróżnicowane pod względem spożycia przez dietę n-6 i morskich wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-3.29,45 Jednak dowody na aterogenne działanie tych innych szlaków eikozanoidalnych są mieszane, 11,46,47 i n -3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe mają znacznie silniejszy wpływ na produkcję leukotrienów niż na inne eikozanoidy.45 Innym możliwym mechanizmem wiążącym regulację w dół 5-lipooksygenazy z miażdżycą tętnic u nosicieli wariantowych genotypów byłaby zmniejszona biosynteza transkomórkowa przeciwzapalnych produktów 5-lipoksygenazy, takich jak lipoksyny. 48 Jednak taki model jest niezgodny z interakcjami dieta-gen, które obserwowaliśmy i ze znacznym zmniejszeniem miażdżycy u myszy z niedoborem 5-lipoksygenazy.9
Słabości naszego badania wynikają z jego obserwacyjnego projektu. Ta zmienność polimorficzna 5-lipoksygenazy może zostać zakłócona przez nieoznaczone czynniki środowiskowe lub genetyczne. Duża jasność widocznego wpływu genotypu w porównaniu z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy powoduje, że pomylenie ze znanymi czynnikami ryzyka jest mało prawdopodobne. Continue reading „Genotyp promotora 5-lipooksygenazy arachidonianu, dietetycznego kwasu arachidonowego i miażdżycy tętnic ad 8”

Zmiana nerek związana z hemoglobinemią: badanie patogenezy wady wydalniczej u szczura

Ocenia się rolę niedokrwienia nerek w patogenezie niewydolności nerek wytwarzanej przez wstrzyknięcie hemoglobiny u szczura. Dane wskazują, że w początkowych godzinach tej zmiany nerkowy przepływ krwi jest konsekwentnie zmniejszany i że podczas jego późniejszego ewolucji przepływ krwi wzrasta w kierunku normalnych poziomów, u niektórych zwierząt, podczas gdy klirens inuliny pozostaje poważnie obniżony. Ekspansja objętościowa podczas początkowego etapu zmiany może wpływać na wzrost nerkowego przepływu krwi do normalnego poziomu, z niewielkim wpływem na szybkość usuwania inuliny, co dodatkowo wskazuje na względny brak zależności defektu wydzielania od współistniejącego niedokrwienia nerek. Obserwacje te wskazują, że niedokrwienie nerek jest prawdopodobnie niezbędnym czynnikiem w początkowej produkcji zmiany; że utrzymuje się w początkowej fazie, do 24 godzin u większości szczurów; i że chociaż może przyczyniać się do obserwowanej wady wydalniczej, nie jest dominującym czynnikiem etiologicznym. Inne dane funkcjonalne wskazują, że krew nerkowa perfunduje nefrony, w których wydolność wydalnicza jest upośledzona, ale które zachowują zdolność do ekstrakcji Diodrast z kapilar okołooczodołowych. Continue reading „Zmiana nerek związana z hemoglobinemią: badanie patogenezy wady wydalniczej u szczura”

Farmakokinetyka acetylacji. Powolny fenotyp acetylatora jest powodowany przez zmniejszoną lub nieobecną N-acetylotransferazę aryloaminową w wątrobie ludzkiej.

Podstawę biochemiczną leżącą u podłoża genetycznego polimorfizmu N-acetylacji leku badano za pomocą kombinacji testów in vivo i in vitro aktywności N-acetylotransferazy aryloaminy (NAT) i zawartości w ludzkiej wątrobie. Fenotyp acetylatora 26 pacjentów chirurgicznych oznaczono przy użyciu kofeiny jako nieszkodliwego leku sondującego przez pomiar stosunku molowego 5-acetylo-amino-6-formyloamino-3-metylouracylu do 1-metyloksantyny w moczu. Następnie wykonano biopsje klinowe wątroby od tych pacjentów i wątroby od 24 dawców narządów do pomiaru aktywności N-acetylotransferazy z substratem sulfamethazyny i do ilościowego oznaczenia immunoreaktywnego białka N-acetylotransferazy. Metabolizm in vivo (metabolity kofeiny w moczu) i in vitro (acetylowanie sulfamethazyny) aktywności N-acetylo-transferazy korelował bardzo wysoko (r = 0,98). Ponadto u wszystkich badanych pacjentów powolna acetylacja zarówno in vivo, jak i in vitro była związana ze zmniejszeniem ilości immunodetekcyjnego białka N-acetylotransferazy w cytozolu wątrobowym w porównaniu z obserwowanym w cytozolach z szybkich wątróbek acetylacyjnych. Continue reading „Farmakokinetyka acetylacji. Powolny fenotyp acetylatora jest powodowany przez zmniejszoną lub nieobecną N-acetylotransferazę aryloaminową w wątrobie ludzkiej.”

Kolejność chromosomów genów kontrolujących główny kompleks zgodności tkankowej, czynnik properdyny B i niedobór drugiego składnika dopełniacza.

Zależność genów kodujących HLA od genotypów allogenów czynnika właściwego B i niedoboru drugiego komponentu dopełniacza (C2) badano w rodzinach pacjentów z zaburzeniami tkanki łącznej. Pacjenci zostali wybrani, ponieważ byli heterozygotyczni lub homozygotyczni pod względem niedoboru C2. Znaleziono 12 rodzin z 15 kojarzeniami informującymi o niedoborze C2. Z 57 mejotek informacyjnych odnotowano dwa skrzyżowania między genem niedoboru C2 a genem HLA-B, z rekombinowaną frakcją 0,035. Wyznaczono liczbę jod 13, dla połączenia między niedoborem C2 i HLA-B przy maksymalnej wartości wiarygodności rekombinowanej frakcji 0,04. Continue reading „Kolejność chromosomów genów kontrolujących główny kompleks zgodności tkankowej, czynnik properdyny B i niedobór drugiego składnika dopełniacza.”

Łzy Geparda i inne historie z pogranicza genetycznego

Dla biologa molekularnego Stephen O Brien prowadził życie pełne przygód. Łzy Cheetah opisują, w jaki sposób dążenie do biologii molekularnej w jego laboratorium doprowadziło do niektórych z jego dalekich poszukiwań. Zebrał spermę z dzikich gepardów z Afryki Wschodniej na Równinie Serengeti; udobruchała holenderską księżniczkę, która myślała, że strzela do tanzańskich lwów kulami, a nie za pomocą strzałek znieczulających; ścigał humbaki w tratwie Zodiac; przytuliła maleńką pandę w gęstym chińskim bambusowym lesie; w obliczu prokuratora koronnego podczas procesu morderstwa na Wyspie Księcia Edwarda w związku z identyfikacją kota przez DNA z włosów; i śledzone orangutany na Borneo w celu wykonania biopsji skóry. O Brien jest szefem Laboratorium Różnorodności Genomu w National Cancer Institute. W swojej książce opowiada o tym, w jaki sposób instytut stosuje biologię molekularną w problemach zagrożonych gatunków. Continue reading „Łzy Geparda i inne historie z pogranicza genetycznego”

Niezadowolenie z praktyki lekarskiej ad 7

Jednak większość lekarzy nadal czerpie satysfakcję ze swojej pracy, a całkowity lot z zawodu przepowiedzianego 20 lat temu nie nastąpił. Członkowie innych zawodów powtarzają skargi lekarzy, a perspektywa historyczna sugeruje, że wcześniejsze pokolenia lekarzy doświadczały podobnego stresu. Możliwe jest także, że pewna ilość niezadowolenia może być nieodłączna, nawet niezbędna, dla praktyki medycznej. Jedną z zalet medycyny jest, moim zdaniem, jej samokrytyczny charakter – powiedział dr Ludmerer na Washington University. Wewnętrzne niezadowolenie może prowadzić do znacznego dobra społecznego . Continue reading „Niezadowolenie z praktyki lekarskiej ad 7”